Komórki wyściełające ściany jelit u osób dorosłych stale się odnawiają. Kluczową rolę w tej ważnej przemianie odgrywają procesy biochemiczne zwane szlakiem Wnt – zachodzą, gdy komórka przestaje się dzielić i różnicuje się, aby stać się wyspecjalizowaną komórką. Mutacje, które powodują zaburzenia szlaku na poziomie molekularnym, mogą powodować raka jelita grubego.

W ramach projektu WNTLINCS (Identyfikacja i charakterystyka funkcjonalna i mechaniczna regulowanych przez Wnt długich niekodujących RNA w regionie intergenicznym) zidentyfikowano nowe geny docelowe szlaku Wnt i odkryto, w jaki sposób są one regulowane przez szlak. „Zrozumienie, w jaki sposób szlak reguluje geny docelowe i wyjaśnienie wpływu tych genów na fizjologię i choroby jelit to kluczowy element potrzebny do opracowania innowacyjnych narzędzi diagnostycznych i metod terapeutycznych” – wyjaśnia dr Pantelis Hatzis, koordynator projektu z Biomedical Sciences Research Center Alexander Fleming.

Wpływ lncRNA na zdrowie i choroby

Naukowcy szczególnie przyjrzeli się klasie nowo zidentyfikowanych genów, długich niekodujących RNA (lncRNA). Mimo że są one uważane za mające duży wpływ na zdrowie i choroby komórek, scharakteryzowano tylko kilka z potencjalnych dziesiątek tysięcy. W projekcie WNTLINCS wykorzystano najnowocześniejsze technologie w celu rozwiązania problemów, takich jak naturalnie niskie poziomy lncRNA w układach, czasami niższe niż dziesięć cząsteczek w jednej komórce!

Naukowcy skupili się na regulowanym przez Wnt długim niekodującym RNA 1 w regionie intergenicznym (WiNTRLINC1), który jest bezpośrednim miejscem docelowym na szlaku Wnt i wpływa na żywotność komórek raka jelita grubego. W tym celu cząsteczki WiNTRLINC1 powodują tworzenie się pętli chromosomowej w celu zetknięcia się z regionami regulacyjnymi innego bliskiego genu, ASCL2.

Powiązania z nowotworem

Gen ASCL2 jest częścią układu, który kontroluje komórki macierzyste w jelitach oraz, wraz z WiNTRLINC1, formuje jednokierunkową pętlę regulacyjną, która dramatycznie wzmacnia się w przypadku raka jelita grubego. Naukowcy zaangażowani w projekt WNTLINCS odkryli także, że pętla regulacyjna WiNTRLINC1-ASCL2 wzmacnia się w przypadku innych postaci raka i przyczynia się do rozwoju choroby. „Przeprowadzamy eksperymenty mające na celu wyjaśnienie wpływu WiNTRLINC1-ASCL2 na rakotwórczość w miejscach innych niż jelita” – mówi dr Hatzis.

Do innych lncRNA silnie związanych z rozwojem raka należą również WiNTRLNC2 i WiNTRLINC3. Podobnie jak WiNTRLINC1 mają one wpływ na przetrwanie komórek raka jelita grubego. Nieobecność dwóch lncRNA zmienia los komórek macierzystych. Dr Hatzis mówi o bieżących badaniach: „Obecnie przeprowadzamy próby odszyfrowania mechanizmu odpowiadającego za złe fenotypy spowodowane brakiem WiNTRLNC2 i WiNTRLINC3 w komórkach raka jelita grubego i zbadania ich roli w rakotwórczości innych tkanek”.

Przyszłość spersonalizowanej terapii lncRNA w medycynie

Naukowcy zaangażowani w projekt uważają, że niektóre lncRNA, nad którymi pracowali, mogą stać się obiecującymi celami diagnozy i terapii w medycynie personalizowanej. „Przykładowo, WiNTRLINC1 wykazuje nadmierną pobudliwość w przypadku raka jelita grubego i poprzez swoje działanie na ASCL2 przypuszczalnie wpływa na przetrwanie i rozrost komórek macierzystych raka” – wyjaśnia dr Hatzis. Co więcej, WiNTRLINC1 w innych tkankach uaktywnia się tylko u niektórych pacjentów i tylko w tkankach nowotworowych. „To czyni go idealnym kandydatem do zastosowania spersonalizowanej diagnostyki i terapii”.

Potencjał lncRNA w personalizowanej medycynie pokazuje zainteresowanie firm biotechnologicznych. Dr Hatzis optymistycznie wypowiada się o czasie stosowania takich metod: „Możemy przewidzieć, że, biorąc pod uwagę odpowiednie warunki i wystarczające zainteresowanie ze strony sektora biotechnologicznego i farmaceutycznego, zastosowanie kliniczne niektórych aspektów naszej pracy może być kwestią kilku lat, a nie dziesięcioleci”.

Źródło: www.cordis.europa.eu