Akceptuję
W ramach naszej witryny stosujemy pliki cookies w celu świadczenia państwu usług na najwyższym poziomie, w tym w sposób dostosowany do indywidualnych potrzeb. Korzystanie z witryny bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zamieszczone w Państwa urządzeniu końcowym. Możecie Państwo dokonać w każdym czasie zmiany ustawień dotyczących cookies. Więcej szczegółów w naszej Polityce Prywatności

Zamknij X
Ceramika

Naukowy styl życia

Nauka i biznes

Strona główna Informacje

Obliczenia metadynamiczne w analizie leków

Kinazy są komórkowymi białkami sygnałowymi związanymi z nowotworzeniem, które stanowią również cele nowych leków. Nowatorskie techniki obliczeniowe pomagają w badaniu mechanizmów wiązania inhibitorów kinaz.

Kinazy białkowe (PK) są podstawowymi elementami sygnalizacji komórkowej, uczestniczącymi w kontrolowaniu takich procesów, jak proliferacja, różnicowanie i ruchliwość bakterii. Ich przełączanie się między stanem aktywności lub jej braku jest ściśle kontrolowane. Mutacje PK mogą uniemożliwiać ich dezaktywację i przyczyniać się do wielu typów nowotworów.

B-Raf jest kinazą białkową należącą do szlaku sygnalizacji RAS-RAF-MEK. Mutacje tego białka występują w 8% wszystkich nowotworów, a w ponad 80% wszystkich przypadków czerniaka występuje aktywująca je mutacja V600E. Wemurafenib i dabrafenib stanowią skuteczne inhibitory B-Raf z mutacją V600E. Mimo to niektórzy pacjenci przyjmujący leki, w wyniku transaktywacji poprzez mechanizm zależny od dimeryzacji, wykształcają wtórne guzy z B-Raf typu dzikiego.

Typ dziki B-Raf do pełnej aktywacji wymaga dimeryzacji, a poprzednie badania potwierdziły, że inhibitory B-Raf powodują paradoksalną aktywację poprzez łączenie się z monomerem białka typu dzikiego. Celem finansowanego przez UE projektu KIBINDING (Improving the selectivity of kinase inhibitors: characterizing binding mechanisms of inhibitors targeting inactive states and allosteric sites) było określenie wpływu mutacji V600E na konformację monomeru B-Raf i mechanizm transaktywacji na poziomie molekularnym. Do analizy naukowcy przystosowali obliczeniowe symulacje dynamiki molekularnej (MD) i najnowocześniejszą, ulepszoną metodę pobierania próbek, metadynamikę wymiany replik (PT-metaD).

Zastosowanie MD/PT-metaD do obliczania powierzchni energii swobodnej (FES) monomerów B-Raf typu dzikiego i zmutowanych wykazało, że stan aktywacji mutantów jest stabilizowany przez mutację. Metoda FES wykazała również, że mutacja zwiększa barierę inaktywacji przemiany, blokując PK w stanie aktywności. Produkt pośredni w przejściu białka typu dzikiego ze stanu aktywności do dezaktywacji może stanowić potencjalny cel inhibitorów w leczeniu przeciwnowotworowym.

Naukowcy przeprowadzili MD na dimerze dzikiego typu, dimerze z mutacją typu V600E, oraz dimerze dzikiego typu z inhibitorem przyłączonym w jednym z miejsc aktywnych. Aby zidentyfikować reszty związane z komunikacją allosteryczną w obrębie dimeru, przeprowadzono analizę składowych oraz sieci elastycznych. Uzyskane wyniki pomogą w ocenie wpływu mutacji na dimeryzację.

Jako że wiele mutacji onkogennych skutkuje przejściem PK do konformacji aktywnej, stworzenie inhibitorów nakierowanych na ten właśnie etap może okazać się kluczem w leczeniu nowotworów. Analiza MD/PT-metaD umożliwia badanie mechanizmów wiązania inhibitorów nacelowanych na konformację nieaktywną i miejsca allosteryczne.

Źródło: www.cordis.europa.eu

Tagi: obliczenia metadynamiczne, kinazy, leki
Drukuj PDF
wstecz Podziel się ze znajomymi

Recenzje




Informacje dnia: Globalne zagrożenie związane z Omikronem bardzo wysokie Na prehistorycznej Ziemi lało jak z cebra Aktywność wpływa na zdrowie psychiczne w czasie pandemii Picie kawy może obniżyć ryzyko choroby Alzheimera BioNTech rozpoczyna badania nad szczepionką na wariant wirusa Omikron 300 mln zł na technologię RNA w Polsce Globalne zagrożenie związane z Omikronem bardzo wysokie Na prehistorycznej Ziemi lało jak z cebra Aktywność wpływa na zdrowie psychiczne w czasie pandemii Picie kawy może obniżyć ryzyko choroby Alzheimera BioNTech rozpoczyna badania nad szczepionką na wariant wirusa Omikron 300 mln zł na technologię RNA w Polsce Globalne zagrożenie związane z Omikronem bardzo wysokie Na prehistorycznej Ziemi lało jak z cebra Aktywność wpływa na zdrowie psychiczne w czasie pandemii Picie kawy może obniżyć ryzyko choroby Alzheimera BioNTech rozpoczyna badania nad szczepionką na wariant wirusa Omikron 300 mln zł na technologię RNA w Polsce

Partnerzy

GoldenLine Fundacja Kobiety Nauki Job24 Obywatele Nauki NeuroSkoki Portal MaterialyInzynierskie.pl Uni Gdansk MULTITRAIN I MULTITRAIN II Nauki przyrodnicze KOŁO INZYNIERÓW PB ICHF PAN FUNDACJA JWP NEURONAUKA Mlodym Okiem Polski Instytut Rozwoju Biznesu Analityka Nauka w Polsce CITTRU - Centrum Innowacji, Transferu Technologii i Rozwoju Uniwersytetu Akademia PAN Chemia i Biznes Farmacom Świat Chemii Forum Akademickie Biotechnologia     Bioszkolenia Geodezja Instytut Lotnictwa EuroLab

Szanowny Czytelniku!

 
25 maja 2018 roku zacznie obowiązywać Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r (RODO). Potrzebujemy Twojej zgody na przetwarzanie Twoich danych osobowych przechowywanych w plikach cookies. Poniżej znajdziesz pełny zakres informacji na ten temat.
 
Zgadzam się na przechowywanie na urządzeniu, z którego korzystam tzw. plików cookies oraz na przetwarzanie moich danych osobowych pozostawianych w czasie korzystania przeze mnie ze strony internetowej Laboratoria.net w celach marketingowych, w tym na profilowanie i w celach analitycznych.

Kto będzie administratorem Twoich danych?

Administratorami Twoich danych będziemy my: Portal Laboratoria.net z siedzibą w Krakowie (Grupa INTS ul. Czerwone Maki 55/25 30-392 Kraków).

O jakich danych mówimy?

Chodzi o dane osobowe, które są zbierane w ramach korzystania przez Ciebie z naszych usług w tym zapisywanych w plikach cookies.

Dlaczego chcemy przetwarzać Twoje dane?

Przetwarzamy te dane w celach opisanych w polityce prywatności, między innymi aby:

Komu możemy przekazać dane?

Zgodnie z obowiązującym prawem Twoje dane możemy przekazywać podmiotom przetwarzającym je na nasze zlecenie, np. agencjom marketingowym, podwykonawcom naszych usług oraz podmiotom uprawnionym do uzyskania danych na podstawie obowiązującego prawa np. sądom lub organom ścigania – oczywiście tylko gdy wystąpią z żądaniem w oparciu o stosowną podstawę prawną.

Jakie masz prawa w stosunku do Twoich danych?

Masz między innymi prawo do żądania dostępu do danych, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia ich przetwarzania. Możesz także wycofać zgodę na przetwarzanie danych osobowych, zgłosić sprzeciw oraz skorzystać z innych praw.

Jakie są podstawy prawne przetwarzania Twoich danych?

Każde przetwarzanie Twoich danych musi być oparte na właściwej, zgodnej z obowiązującymi przepisami, podstawie prawnej. Podstawą prawną przetwarzania Twoich danych w celu świadczenia usług, w tym dopasowywania ich do Twoich zainteresowań, analizowania ich i udoskonalania oraz zapewniania ich bezpieczeństwa jest niezbędność do wykonania umów o ich świadczenie (tymi umowami są zazwyczaj regulaminy lub podobne dokumenty dostępne w usługach, z których korzystasz). Taką podstawą prawną dla pomiarów statystycznych i marketingu własnego administratorów jest tzw. uzasadniony interes administratora. Przetwarzanie Twoich danych w celach marketingowych podmiotów trzecich będzie odbywać się na podstawie Twojej dobrowolnej zgody.

Dlatego też proszę zaznacz przycisk "zgadzam się" jeżeli zgadzasz się na przetwarzanie Twoich danych osobowych zbieranych w ramach korzystania przez ze mnie z portalu *Laboratoria.net, udostępnianych zarówno w wersji "desktop", jak i "mobile", w tym także zbieranych w tzw. plikach cookies. Wyrażenie zgody jest dobrowolne i możesz ją w dowolnym momencie wycofać.
 
Więcej w naszej POLITYCE PRYWATNOŚCI
 

Newsletter

Zawsze aktualne informacje