Rys. 1. Wzór strukturalny kwasu γ-aminomasłowego (GABA). 

Z wielu badań wynika, że w chorobach degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego, takich jak: schizofrenia, epilepsja, stany lękowe, choroba Parkinsona, Alzheimera oraz zaburzenia maniakalno-depresyjne, występuje zaburzenie funkcjonowania układu gabaergicznego. Zaburzenia te pojawiają się głównie przez obniżenie poziomu GABA w mózgu. Ze względu na charakterystyczną strukturę cząsteczki GABA, nie jest możliwe zaaplikowanie syntetycznego GABA u chorych. W warunkach doświadczalnych wykazano, że GABA działa szybko i odwracalnie z zastosowaniem miejscowym na powierzchnię kory mózgowej. Przy podaniu dożylnym, nawet w dość dużych stężeniach, nie dostrzega się identycznego wpływu elektrofizjologicznego, ponieważ bariera krew-mózg nie pozwala mu dotrzeć do miejsca docelowego, czyli mózgu [5]. 

GABA nie przekracza bariery krew-mózg ponieważ jest bardzo niestałą cząsteczką o wysokiej polarności. Bariera krew-mózg pełni funkcję ochronną dla mózgu przed szkodliwymi substancjami. Posiada ona znaczenie selektywne pomiędzy naczyniami krwionośnymi, a tkanką nerwową. Odpowiednią barierę krew-mózg tworzą wyspecjalizowane komórki pokrywające wewnętrzną powierzchnię naczyń włosowatych mózgu, które są ułożone tak ściśle, że nie dają możliwości swobodnego transportu substancji z krwi do mózgu. Różnią się więc od obwodowych naczyń krwionośnych, które posiadają duże przestrzenie między komórkami przez które mogą swobodnie przemieszczać się płyny do tkanek. Transport do mózgu substancji odżywczych, tlenu, dwutlenku węgla jest umożliwiony przez barierę krew-mózg. Stanowi ona jednak istotną przeszkodę w przenikaniu innych substancji (niektórych leków, hormonów), a w związku z tym leczenia chorób układu nerwowego [5]. 

Problem zaburzenia poziomu GABA w mózgu można rozwiązać przez zaprojektowanie analogu GABA. Trzeba jednak wziąć pod uwagę zmniejszenie jego niestałości, a także hydrofilowości. Można to osiągnąć poprzez wprowadzenie w jego strukturę usztywniających ugrupowań, przede wszystkim układów pierścieniowych. Cząsteczka GABA będzie wówczas posiadać większą skłonność do przekroczenia bariery krew-mózg [5]. 

Analogi GABA w zwalczaniu epilepsji 

Epilepsja to najczęściej spotykana choroba układu nerwowego, którą cechują nawracające napady drgawkowe, pojawiające się w skutek nagłych, krótkotrwałych, przewlekłych zaburzeń czynności mózgu (w okolicy kory mózgowej i części podkorowej). Zaburzenia te wynikają z nadmiernych i gwałtownych wyładowań elektrycznych w komórkach nerwowych. Uszkodzenie mózgu prowadzące do epilepsji może nastąpić w każdym wieku. Takimi przykładami mogą być: uraz okołoporodowy, wady wrodzone, niedotlenienie mózgu, zmiany naczyniowe lub ropne, zapalenie mózgu i opon mózgowych, urazy głowy oraz nowotwory mózgu. W przypadku około 70% chorych pierwsze objawy choroby pojawiły się w dzieciństwie. Napad padaczkowy może być sprowokowany za pomocą różnych czynników na przykład elektrycznych bądź chemicznych, natomiast wyładowanie padaczkowe może wystąpić w rozmaitych populacjach komórek nerwowych mózgu. W takich ogniskach padaczkowych komórki dostają zbyt dużą ilość pobudzających bodźców. Skutkiem tego jest nagła depolaryzacja błony komórkowej, która może tworzyć się przez patologiczne zmiany morfologiczne. Można do nich zaliczyć: zaburzenia błonowej regulacji przepływu jonów potasowych, sodowych, wapniowych, a także układu neuroprzekaźników, a głównie GABA. Wyróżniamy kilkadziesiąt typów epilepsji, a dla około jednej trzeciej brak jest skutecznych leków [6]. 

Wieloletnie badania nad neurochemicznymi mechanizmami napadów padaczkowych dowodzą udział w tych procesach czynników zewnątrzkomórkowych (wydzielaniu neuroprzekaźników i neuromodelatorów, zmiany w biosyntezie), jak również czynników błonowych (zaburzenia w czynnościach pomp, kanałów jonowych i receptorów), a także czynników wewnątrzkomórkowych (zaburzenia homeostazy wapnia, metabolizmu oraz stanu energetycznego komórki). Naukowcy potwierdzili teorię, że do ataków padaczki dochodzi w wyniku obniżenia się w mózgu poziomu GABA [7]. 

Ze względu na wiele przyczyn powstawania padaczki, jest małe prawdopodobieństwo wynalezienia jednego leku na tę chorobę. Całkowite zapobieganie powstawaniu epilepsji jest również nie możliwe, gdyż pewna grupa przypadków jest dziedziczna, wobec czego są małe szanse na usunięcie nieprawidłowych genów za pomocą technik inżynierii genetycznej. Około 25-30% chorych należy do grupy opornych na leczenie, to znaczy wymagają stosowania więcej niż jednego leku. Jest to powód, dla którego wciąż prowadzi się badania w poszukiwaniu większej skuteczności podstawowych leków, pozwalających zredukować grupę pacjentów z oporną na leki postacią padaczki. Nowa generacja leków, głównie analogi GABA, są zaprojektowane do leczenia epilepsji [7]. 

Leki przeciwpadaczkowe mogą działać na dwa sposoby: leki, które stabilizują błony komórkowe neuronów przeciwdziałając rozprzestrzenianiu się impulsów, bądź leki przywracające równowagę pomiędzy ilością neuroprzekaźników pobudzających i hamujących funkcje neuronów. Pojawienie się w ostatnich latach na rynku farmaceutycznym nowych leków stwarza dla neurologów zajmujących się epilepsją doskonałe pole do działania terapeutycznego [7]. 

Najnowszym osiągnięciem w dziedzinie badań nad analogami GABA było odkrycie, że Baklofen (Rys.2) jest agonistą receptora GABAB, który wywiera hamujący wpływ w ośrodkowym układzie nerwowym. Baklofen (Kemstro, baclo-fenum, Lioresal, kwas (R,S)-β-(4-chlorofenylo)-γ-aminomasłowy) jest pochodną kwasu γ-aminomasłowego. Po raz pierwszy został zsyntetyzowany w 1962 roku. Zaprojektowano go jako lek przeciwko padaczce. W porównaniu z GABA podstawnik 4-chlorofenylowy wpływa na dwukrotne zwiększenie lipofilowości tego związku, dlatego pomimo struktury aminokwasowej ma możliwość przenikania do ośrodkowego układu nerwowego. Baklofen stosuje się głównie w celu zmniejszenia napięcia mięśniowego w stwardnieniu rozsianym, chorobach rdzenia kręgowego oraz po urazach [8].

Rys.2. Wzór strukturalny Baklofenu. 

Wigabatryna (Rys.3) (Vigabatrinum, Sabril, Wigabatrina, kwas γ-winyloaminomasłowy) jest strukturalnym analogiem GABA. Lek ten zwiększa stężenie GABA w przestrzeni synaptycznej hamując aktywność transaminazy GABA (GABA-T), enzymu rozkładającego neuroprzekaźnik GABA. Zwiększenie w mózgu stężenia GABA nawet o 30%, powoduje jej działanie przeciwdrgawkowe. Wigabatryna jest racemidem posiadającym dwie formy enancjomeryczne. Tylko forma (+) - S jest aktywna farmakologicznie. Wigabatryna jest jednym z najskuteczniejszych leków przeciwpadaczkowych, jakie zostały w ostatnich latach wprowadzone na rynek farmakologiczny [8,9].

Rys.3. Wzór strukturalny Wigabatryny. Gabapentyna (Rys.4) (Gabapentinum, Neurontin, kwas 1-(amino-metylo)-cykloheksano-1-octowy) uważana jest za ośrodkowo działający analog GABA, który wskutek obecności lipofilnego pierścienia cykloheksanowego z łatwością przenika przez barierę krew-mózg. Gabapentyna ma wpływ na syntezę i uwalnianie GABA w strukturach mózgowych. W ośrodkowym układzie nerwowym Gabapentyna wiąże się z receptorem białkowym (białkiem wiążącym gabapentyne) i przez skomplikowany i nie do końca poznany mechanizm zwiększa produkcję i uwalnianie GABA. Efektem tego jest nasilenie przewodnictwa GABA-ergicznego, co w następstwie powoduje zahamowanie aktywności bioelektrycznej neuronów. Mechanizm działania Gabapentyny jest więc inny niż leków wpływających na przekaźnictwo gabaergiczne [8,10].

Rys.4. Wzór strukturalny Gabapentyny. 

Pregabalinę (Rys.5) (Pregabalinum, Lyrica, (S)-3-izobutylo-GABA) zaprojektowano jako lipofilowy analog GABA podstawiony w trzeciej pozycji w celu ułatwienia dyfuzji GABA poprzez barierę krew-mózg. Miało to wpłynąć na wzrost aktywności dekarboksylazy kwasu glutaminowego (enzym, który odpowiada za biosyntezę GABA), a jednocześnie podniesienie poziom GABA w mózgu. W dalszych badaniach prowadzonych przez firmę farmaceutyczną Pfizer, która kupiła licencję na korzystanie ze związku wykazano, że Pregabalina posiada wysoką aktywność przeciwpadaczkową. Odkryto, że działanie Pregabaliny polega na łączeniu się leku z podjednostką jednego z rodzajów kanałów wapniowych, jakie występują w błonach komórek nerwowych. Kanał wapniowy sprawdza uwalnianie kwasu glutaminowego z zakończeń nerwowych, powodując wzrost stężenia GABA w komórkach nerwowych [8,10].

Rys.5. Wzór strukturalny Pregabaliny. 

Tiagabina (Rys.6) (tiagabinum, kwas (3R)-1-[4,4-bis(3-metylo-2-tiofeno)-3-butenylo]-3-piperydynokarboksylowy) mieści w swej cząsteczce kwas nipekotynowy (3-piperydynokarboksylowy), który połączony jest mostkiem butanowym z dwoma lipofilowymi pierścieniami 3-metylotiazolu. Tiagabina jest specyficznym inhibitorem wychwytu kwasu γ-aminomasłowego w komórkach glejowych oraz zakończeniach nerwowych. Wzrost stężenia GABA w płynie zewnątrzkomórkowym oraz nasilenie neurotransmisji zależnej od GABA prowadzi do zahamowania wychwytu. Reasumując działanie Tiagabiny polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego GABA do zakończeń nerwowych i gleju, zatem zwiększając stężenie GABA w synapsie. Lek ten daje dobre rezultaty w zapobieganiu wielu typom napadów drgawkowych w modelach zwierzęcych [8,10].

Rys.6. Wzór strukturalny Tiagabiny. 

Progabid (Rys.7) (progabidum, Gabrene, 4-{[4-chlorofenylo)-5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-metyleno]-amino}-butanamid), jest pierwszym selektywnym agonistą receptorów GABA-ergicznych. Lek ten jest zasadą Schiffa (służy jako gabamimetyk) utworzoną na skutek reakcji od-powiednio podstawionego benzofenonu i γ-aminobutyroamidu. Wprowadzenie cząsteczki benzofenonu, spowodowało zwiększenie właściwości lipofilowych, utrzymując w równowadze hydrofilowy charakter GABA. Przez zmianę końcowej grupy aminowej GABA na wiązaniu iminowym nastąpiło zwiększenie trwałości hydrolitycznej cząsteczki oraz zmniejszenie zasadowości, przez co jest ona mniej polarna. Progabid będąc agonistą receptorów GABA–ergicznych, stymuluje te receptory doprowadzając do zwiększonego napływu jonów chlorkowych do komórki i jej hyperpolaryzację, co prowadzi do zahamowania przewodzenia impulsu [8,11].