Rak nerkowokomórkowy (RCC) to coraz częściej występujący główny typ nowotworów nerek. Ze względu na wysoką odporność na chemioterapię i bogate unaczynienie większość zachorowań na przerzutowego raka nerki kończy się śmiercią. Ponadto mimo że rak nerkowokomórkowy kwalifikuje się do leczenia antyangiogennego, często leczenie takie prowadzi do wystąpienia przerzutów, a nawet powstawania nowych nisz metastatycznych.

W ramach finansowanego ze środków UE projektu VELYMPH (Investigation of VEGF-C involvement in acquired metastatic properties of renal cell carcinoma following anti-angiogenesis treatments) badacze wysnuli hipotezę, że terapia antyangiogenna może ułatwiać komórkowym nowotworowym przenikanie przez układ limfatyczny, sprzyjając rozsiewowi nowotworu. Z tego powodu zdecydowali się zbadać związek między terapią antyangiogenną a czynnikiem wzrostu naczyń typu C (VEGF-C) stymulującym proces tworzenia się komórek śródbłonka naczyń krwionośnych i limfatycznych.

Sunitynib – mechanizm działania

Projekt VELYMPH skupił się na sunitynibie, inhibitorze kinazy tyrozynowej hamującym kilka receptorów VEGF, podstawowym leku antyangiogennym podawanym pacjentom z RCC. Korzystając z mysiego modelu RCC, badacze wykazali, że sunitynib może powodować stres prowadzący do zwiększenia ekspresji VEGF-C w leczonym guzie.

Co było zaskoczeniem, te wysokie poziomy VEGF-C korelowały z krótszym czasem przeżycia i rozsiewem nowotworu. Na podstawie zastosowanych podczas badania mechanizmów stwierdzono, że przyczyną tego jest stymulacja transkrypcji genu vegfc i wydłużenie czasu połowicznego rozpadu mRNA. Oba te procesy prowadzą do powstawania naczyń limfatycznych sprzyjających rozsiewowi komórek rakowych.

„Receptory, na które ukierunkowane są obecnie stosowane leki antyangiogenne, nie zaprzestają swojej pracy w komórkach nowotworowych, przez co te w końcu adaptują się do warunków wywieranych przez terapię” – wyjaśnia dr Pages. „Guz powraca po leczeniu właśnie z powodu niezwykłej plastyczności genomicznej komórek rakowych”.

„Wyzwaniem było udowodnienie, że ten mechanizm funkcjonuje również u pacjentów leczonych sunitynibem” – kontynuuje dr Pages. W tym celu badacze nawiązali współpracę z różnymi szpitalami, co pozwoliło im uzyskać próbki od pacjentów z RCC leczonych sunitynibem w ramach terapii neoadjuwantowej. Analiza próbek retrospektywnych oraz pobranych operacyjnie komórek guza pierwotnego wykazała zwiększony stopień tworzenia nowych naczyń limfatycznych oraz zajęcie węzłów chłonnych.

Leki antyangiogenne nowej generacji

Powodowany przez VEGFC rozwój naczyń limfatycznych raka nerkowokomórkowego jest niezbitym dowodem na zdolność komórek rakowych do uodpornienia się na terapię antyangiogenną i wskazuje konieczność opracowania nowego podejścia do leczenia. Dane uzyskane w ramach projektu VELYMPH sugerują, że połączenie leczenia antyangiogennego i anty-VEGFC może wydłużyć czas długoterminowego przeżycia pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym. „Ważne jest, aby uzyskane przez nas wyniki zostały upublicznione, a lekarze wiedzieli, że nie należy stosować leków antyangiogennych w terapii neoadjuwantowej” – zauważyli uczestnicy projektu VELYMPH.

Dodatkowo w badaniu VELYMPH udowodniono, że chociaż sunitynib i radioterapia zrewolucjonizowały sposoby leczenia pacjentów z RCC, ich skuteczność można poprawić, ukierunkowując terapię na kluczowe molekuły odpowiadające za rozwój sieci naczyń limfatycznych. Celem takiej terapii mogą być czynniki wzrostu VEGF-C lub czynniki sprzyjające ucieczce komórek rakowych przed antyangiogennym działaniem terapii. Ulepszone terapie przeciw RCC i innym nowotworom zapewnią w przyszłości lepsze wyniki kliniczne oraz obniżą koszty związane z opieką medyczną.

Źródło: www.cordis.europa.eu