Pierwszym H2-blokerem powszechnie stosowanym była cymetydyna, która pojawiła się w praktyce klinicznej w latach 70. XX w. Był to niestety lek obarczony działaniami niepożądanymi, takimi jak efekt antyandrogenowy (ginekomastia, zaburzenia funkcji seksualnych) oraz wchodzący w istotne interakcje z wieloma innymi lekami, ze względu na hamowanie aktywności cytochromu P450 (HUMPHRIES I MERRITT, 1999). Cymetydyna ma także krótki czas działania.

Obecnie najpopularniejszymi substancjami wśród antagonistów receptorów H2 są ranitydyna i famotydyna. Rzadziej stosowanym lekiem o analogicznym mechanizmie działania jest nizatydyna.

Receptory H3

Receptor H3 został odkryty i opisany w 1983 r. (SCHWARTZ, 2011). Jest receptorem sprzężonym z białkiem Gi, zatem zasadniczy mechanizm transdukcji sygnału opiera się na inhibicji cyklazy adenylanowej i zmniejszeniu stężenia cAMP w cytozolu. Receptor H3 występuje przede wszystkim w błonie komórkowej neuronów i bierze udział w regulacji procesu neurotransmisji, zarówno jako autoreceptor (regulując aktywność neuronów histaminergicznych), jak i jako heteroreceptor (regulując aktywność neuronów serotoninergicznych, dopaminergicznych, noradrenergicznych i cholinergicznych) (PANULA, 2015).

Niewiele leków, których farmakodynamika polega na oddziaływaniu z receptorem H3 znajduje się w rutynowej praktyce klinicznej, choć farmakologia doświadczalna dysponuje wieloma takimi substancjami.

Betahistyna jest silnym antagonistą receptora H3 i słabym agonistą receptora H1. Jest substancją stosowaną w leczeniu zawrotów głowy w przebiegu choroby Ménièra, czyli idiopatycznego wodniaka endolimfatycznego błędnika (STRUPP I IN., 2013).

Pitolisant jest lekiem blokującym aktywność receptorów H3, zarejestrowanym do stosowania u pacjentów cierpiących z powodu narkolepsji, z katapleksją lub bez niej. Wykazuje także aktywność prokognitywną (SCHWARTZ, 2011).

Receptory H4

Receptor histaminowy H4 został odkryty i opisany symultanicznie przez sześć zespołów badawczych z różnych stron świata (MORSE I IN., 2001; NAKAMURA I IN., 2000; ODA I IN., 2000; ZHU I IN., 2001; NGUYEN I IN., 2001; LIU I IN., 2001).

Receptor H4, podobnie jak H3, jest sprzężony z białkiem Gi, zatem zasadniczy mechanizm transdukcji sygnału polega na inhibicji cyklazy adenylanowej i zmniejszeniu stężenia cAMP w cytozolu (PANULA, 2015).

Receptor H4 jest zlokalizowany przede wszystkim w plazmalemmie komórek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną. Stwierdzono, że histamina za pośrednictwem receptorów H4 odgrywa istotną rolę w procesie chemotaksji granulocytów kwasochłonnych oraz komórek tucznych. Zauważono także, że pobudzenie receptorów H4 na powierzchni mastocytów moduluje proces degranulacji tych komórek w reakcji nadwrażliwości typu I, z powodu indukowania regulacji w górę receptorów FcεRI. Omawiane receptory odgrywają również istotną rolę w procesie aktywacji limfocytów T. Antagoniści receptorów H4 nie są obecnie lekami stosowanymi w rutynowej praktyce klinicznej, ale wyniki wielu badań dowodzą, że substancje czynne o takiej farmakodynamice mogłyby być użyteczne w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych, takich jak astma, reumatoidalne zapalenie stawów i atopowe zapalenie skóry, a także jako leki przeciwświądowe czy też jako leki stosowane w leczeniu pokrzywki (THURMOND, 2015).