miRNA jako marker nowotworowy w diagnostyce raka piersi

miRNA jako marker nowotworu piersi

Coraz większym zainteresowaniem naukowców cieszą się badania nad miRNA jako potencjalnych markerów chorób nowotworowych. Markery oznaczane w przypadku chorych na nowotwór piersi są mało specyficzne, a ich rola w postawieniu prawidłowej diagnozy i monitorowaniu stanu chorego jest tylko pomocnicza. Najczęściej oznaczanym marker- em w raku piersi jest CA 15-3, CEA, TAG (glikoproteina towarzysząca nowotworom), MSA (tzw. surowiczy antygen sutka). Niewielka czułość oznaczeń tych cząsteczek ogranicza ich przydatność diagnostyczną (ŁAWICKI I IN., 2004).

Jednym z pierwszych microRNA, którego udział potwierdzono w patomechanizmie nowotworu piersi jest miR-16. Naukowcy zaobserwowali podwyższoną ilość miR-16 w surowicy kobiet cierpiących na nowotwór piersi w porównaniu do grupy kontrolnej. Kolejna analiza stężenia miR-16 odbyła się po zastosowaniu chemioterapii, odnotowano wtedy znaczną redukcję poziomu badanego miRNA (STUCKRATH I IN., 2015).

Kolejnymi przykładami miRNA, których ekspresja jest nieprawidłowa są: miR- 125b, miR-10b, miR-21, miR-145 oraz miR- 155. Cząsteczki miR-10b, miR-125b i miR-145 posiadają zdolności supresorowe, a ich ekspresja w raku piersi jest znacznie obniżona. Odwrotna sytuacja ma miejsce z regulacją miR- 21 i miR-155, które to ulegają nadekspresji w nowotworze piersi, co może przyczyniać się do zyskiwania funkcji onkogennych (SCOTT I IN., 2007.).

NADEEM I IN. przeprowadzili badanie na 209 kobietach, wśród których 139 pacjentek miało zdiagnozowany nowotwór piersi, a 70 stanowiło zdrowe kobiety. Wykonanie ilościowych testów PCR pozwoliło na ocenę stężenia miR-195 w osoczu. W grupie badanej odnotowano znaczne obniżenie stężenia miR- 195 u 72,6 % pacjentek. Pozostałe 27,3% kobi- et miało taki sam poziom miR-195 jak zdrowe kontrole. Ponadto badacze zauważyli istotną korelację niskiej ekspresji miR-195 z wyższym stadium choroby oraz występowaniem przerzutów do węzłów chłonnych. Zatem można twierdzić, iż miR-195 jest potencjalnym nieinwazyjnym biomarkerem molekularnym do wczesnego wykrywania raka piersi (NADEEM, 2017).

HIRONAKA-MITSUHASHI I IN. wykonali analizę stężeń miRNA przy pomocy mikromacierzy na wytypowanych 45 pacjentkach z nowotworem piersi w wieku poniżej 35 lat. Kobiety podzielono na dwie grupy: osoby z nawrotem choroby w ciągu 5 lat od operacji (11 pacjentek) oraz kobiety, u których w ciągu 5 lat od zabiegu chirurgicznego obserwowano remisję choroby (34 pacjentki). Wyodrębniono 9 miRNA, które wykazywały różne stężenia pomiędzy dwoma grupami. Badaczom udało się zidentyfikować trzy microRNA (miR-183- 5p, miR-194-5p i miR-1285-5p) o potencjalnym znaczeniu prognostycznym u młodych osób z nowotworem piersi. Informacje te mogą umożliwić wybór lepszych opcji leczenia dla młodych kobiet z tą chorobą (HIRONAKA- MITSUHASHI I IN., 2017).

Kolejne badania potwierdzają wartość prognostyczną oraz diagnostyczną miR-16.

Cząsteczka ta ma potencjał na zostanie biomarkerem dziedzicznego raka piersi. Naukowcy postanowili sprawdzić czy istnieje korelacja pomiędzy stężeniem miR-16, a stanem zdrowia kobiet z rozpoznanym nowotworem przewodowym, ich zdrowych córek, trzecią grupę stanowiły zdrowe, niespokrewnione z grupą badaną kobiety. Udowodniono, iż osoby z rakiem przewodowym wykazują nadekspresję miR-16. W przypadku ich córek odnotowano niskie ilości miR-16, a u kobiet zdrowych ekspresja badanego microRNA była praktycznie nieoznaczalna. Można więc przypuszczać, iż oznaczenie ilości miR-16 w przyszłości będzie elementem profilaktyki wtórnej oraz programów przesiewowych raka piersi (USUMANI I IN., 2017).

LEE I IN. dowiedli, iż wysokie aktywności let-7d i miR-18a są związane z lepszymi wynikami przeżycia w przypadku raka piersi ER- / HER2- (LEE I IN., 2016). Kolejne badania pozwoliły na wyodrębnienie miR-500a jako kluczowego prognostycznego microRNA dla nowotworu piersi ER+. Jego aktywność jest ściśle związana z przeżyciem pacjentów (AUSHEV I IN., 2017).

MicroRNA mogą pełnić pomocniczą rolę w stosowanych dotąd terapii antynowotworowych. Udowodniono, że podwyższony poziom miR-125b, miR-155, miR-222, a także miR-21 zwiększa oporność na terapię cyklofosfamidem, miR125b i taksanami (BUJAK I IN., 2017).

Podsumowanie

MicroRNA spełniają wiele warunków dobrego markera biologicznego. Oznaczanie stężeń miRNA może okazać się doskonałym narzędziem diagnostycznym służącym ocenie między innymi zaawansowania procesu chorobowego, ustalania odpowiedniej terapii, monitorowania skuteczności leczenia, a także ocenie rokowania. Do tej pory nie opracowano

jeszcze ściśle określonych „biomarkerów miRNA”, które mogłyby specyficznie rozpoznawać dany stan chorobowy. Dlatego konieczne jest dalsze zgłębianie wiedzy i poszukiwanie nowych microRNA, które będą w sposób obiektywny oceniały zarówno procesy fizjologiczne i patologiczne w organizmie.

LITERATURA

DOMAGAŁA W. 2007. Podstawy karcyno- genezy i ścieżki sygnałowe niektórych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Pol. Przegl. Neurol. 3(3), 127-141.

PADUCH R., KLATKA J. 2003. Markery nowotworowe. Onkol. Pol. 6(2), 77-82.

KULCZYCKA A., BEDNAREK I., DZIERŻEWICZ Z. 2013. Modyfikacje epi- genetyczne jako potencjalne cele terapii antynowotworowych . Ann. Acad. Med. Siles. 67(3), 201–208.

KRAJOWY REJESTR NOWOTWORÓW: www.onkologia.org.pl. Data dostępu: 06.04.2018.

JASSEM J., KRZAKOWSKI M., BOBEK- BILLEWICZ B., DUCHNOWSKA R., JEZIORSKI A. 2013. RAK PIERSI. Zalece- nia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych — 2013 r. 213-257.

BOJAKOWSKA U., KALINOWSKI P., KOWALSKA M. A. 2016. Epidemiologia I profilaktyka raka piersi. Journal of Education, Health and Sport. 6(8), 701-710.

AMERICAN CANCER SOCIETY recommendations for early breast cancer detection in women without breast symptoms: http:// www.cancer.org. Data dostępu: 17.11.2017.

JASSEM J., KRZAKOWSKI M. 2009. Rak piersi. Praktyczny przewodnik dla lekarzy. Via Medica. Gdańsk. 230-284.

KALINOWSKI P., BOJAKOWSKA U. 2013. Epidemiologia i analiza czynników ryzyka raka piersi [W]: W drodze do brzegu życia: praca zbiorowa. KRAJEWSKA-KUŁAK E., ŁUKASZUKC.R., LEWSKO J. Uniwersytet Medyczny w Białymstoku. Białystok. 341– 349.

RECHCIŃSKI T. 2013. Nowe biomarkery w chorobach serca i naczyń. Kardiol Dypl. 12, 11- 15.

BUJAK J., KOPYTKO P., LUBECKA M. 2017. miRNA markerami chorób nowot- worowych. Nauka, Badania i Doniesienia Naukowe. 269-277.

SOBORCZYK A., DEPTAŁA A. 2007. Markery nowotworowe w praktyce klinicznej. Choroby Serca i Naczyń. 4(4), 184-189.

MYTYCH J. 2012. Niewielkie, a znaczące – rola microRNA w powstawaniu i detekcji oraz leczeniu nowotworów na przykładzie nowotworu żołądka. Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego i Narodowego Instytutu Leków w Warszawie. 3, 366-372

LI S. C., TANG P., LIN W. C. 2007. Intronic micro-RNA: Discovery and biological implications. DNA Cell Biol. 4, 195-207.

SZELĄG S., KURZAWSKI M. 2016. Rola mikroRNA w patogenezie i przebiegu chorób wątroby. Pomeranian J Life Sci. 62, 3, 5-15.

GRENDA A., BUDZYŃSKI M., FILIP AA.2013. Biogeneza cząsteczek mikroRNA oraz ich znaczenie w powstawaniu i prze- biegu wybranych zaburzeń hematologicznych. Postepy Hig Med Dosw (online). 67, 174- 185.

H U K O W S K A - S Z E M A T O W - ICZ B., DEPTUŁA W. 2010. Biologiczna rola microRNA (miRNA). Nowe dane. Post Biol Kom. 3, 585-597.

BEKRIS LM., LEVERENZ JB. 2015. The biomarker and therapeutic potential of miRNA in Alzheimer’s disease. Neurodegener Dis Manag. 5, 1, 61-74.

TIWARI J.GUPTA G.,DE JESUS ANDRE- OLI PINTO T., SHARMA R., PABREJA K., MATTA Y., ARORA N., MISHRA A., SHARMA R., DUA K. 2017. Role of microRNAs (miRNAs) in pathophysiology of diabetes mellitus Panminerva Med. doi: 10.23736/S0031 0808.17.03382-1.

ISIK M.,KORSWAGEN HC.,BEREZIKOV E. 2010. Expression patterns of intronic microRNAs in Caenorhabditis elegans. Silence. 1, (1), 5.

WIENHOLDS E., PLASTERK RH. 2005. MicroRNA function in animal development. FEBS Lett. 31, 579(26), 5911-22.

LUJAMBO A., CALIN GA., VILLAN- UEVA A., ROPERO S., SANCHEZ-CES-PEDES M., BLANCO D., MONTUENGA LM., ROSSI S., NICOLOSO MS., FALLER WJ., GALLANGER WM., ECCLES SA., CROCE CM., ESTELLER M. 2008. A microRNA DNA methylation signature for human cancer metastasis. Proc Natl Acad Sci USA. 9; 105(36), 13556-61.

BUDZYŃSKI M., GRENDA A., FILIP AA.2014. Cząsteczki mikroRNA jako istotny składnik mechanizmów regulacji ekspresji genów związanych z nowotworami. NOWOT- 2017. A tissue microRNA signature that predicts the prognosis of breast cancer in young women. PLoS One., 15, 12(11):e0187638

USUMANI A., SHORO AA., SHIRAZI B., MEMON Z., HUSSAIN M. 2017. MiR-16: A novel hereditary marker in breast cancer and their offspring. J Pak Med Assoc. 67, 3, 446- 450.

LEE E., ITO K., ZHAO Y., SCHADT EE., IRIE HY., ZHU J. 2016. Inferred miRNA activity identifies miRNA-mediated regulatory networks underlying multiple cancers. Bioinformatics. 1, 32(1), 96-105

AUSHEV VN., LEE E., GOPALAKRISH- NAN K., LI Q., TEITELBAUM S.L., WET- MUR SL., DEGLI ED., HERNANDEZ- VARGAS H., HERCEG Z., PARADA H., SANTELLA RM., GAMMON M. D. Novel predictors of breast cancer survival derived from miRNA activity analysis. Clin Cancer Res. 14. pii: clincanres.0996.2017. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0996.