Streszczenie

Homeostaza komórkowa zdrowych komórek jest utrzymywana dzięki mechanizmowi określanemu jako  proteoliza komórkowa. Spełnia ona wiele zadań, w tym degraduje i modyfikuje wszystkie powstające w komórce substraty. Proces ten może zachodzić trzema sposobami: (1) przez proteolizę lizosomową (nieselektywna) lub (2) przez proteolizę proteosomową (selektywna) oraz (3) przez degradację pod wpływem kalpain cytoplazmatycznych.

Słowa kluczowe: proteoliza komórkowa, lizosomy, proteasomy, kapaliny, degradacja białek

Wprowadzenie

W celu utrzymania prawidłowego funkcjonowania organizmu, w komórkach zachodzą jednocześnie dwa przeciwstawne procesy: proces syntezy nowych związków (anabolizm) i proces odwrotny, liza związków już istniejących (katabolizm). Ten ostatni proces stał się przedmiotem wzmożonego zainteresowania w ostatnich kilkunastu latach, zwłaszcza w zakresie proteolizy, czyli kontrolowanego rozpadu białek wewnątrzkomórkowych. Proteoliza komórkowa pełni wiele funkcji: uaktywnia bądź unieczynnia enzymy, moduluje wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnałów, usuwa nadmiar produktów syntezy, i co najważniejsze, rozkłada egzogenne i niepotrzebne endogenne, a także nieprawidłowo zsyntetyzowane białka i peptydy. Obecnie wiadomo, ze proces ten może zachodzić trzema drogami: przez układ lizosomalny, ubikwitynowy (proteasomowy) oraz cytoplazmatyczny (kalpainy).

Degradacja białek w lizosomach

Znaczna część białek i innych substancji wchodząca do komórki na drodze endocytozy  przechodzi przez układ endosomowy, a następnie trafia do układu lizosomalnego, w którym ulega degradacji.

Chociaż środowisko wewnątrz endosomów jest stosunkowo kwaśne, co umożliwia niespecyficzną hydrolizę wielu substancji, to jednak główną organellą odpowiadającą za degradacje białek jest lizosom. Lizosomy oprócz niskiego pH≈5 zawierają także specyficzne enzymy – hydrolazy, które umożliwiają degradację białek, lipidów, cukrów i kwasów nukleinowych. Budowa i funkcje lizosomów zostały opisane wiele lat temu przez noblistę C. de Duve’a [1]. Obecnie wiadomo, że są to pęcherzyki wielkości około 0,5 μm, wewnątrz których utrzymywane jest niskie pH [2]. Degradacja białek w lizosomach przebiega wieloetapowo, przez stopniowy rozpad struktury białk [3]. W lizosomach degradacji ulegają białka egzogenne i „długowieczne” białka endogenne, np. białka strukturalne. Degradacja tych białek w lizosomach była długo uważana za proces nieselektywny. Jednak w wyniku badań nad autofagią  zachodzącą z udziałem białek opiekuńczych stwierdzono, że część białek dostaje się do lizosomów przez rozpoznawanie konkretnych sekwencji.

Degradacja w proteasomach

Na początku lat siedemdziesiątych zaobserwowano, że również w komórkach, w których proteoliza w lizosomach została zahamowana, proces degradacji białek zachodzi z wydajnością porównywalną do komórek, które posiadają funkcjonalne lizosomy [4]. Stwierdzono, że w komórkach występują też inne struktury odpowiedzialne za degradację białek - proteasomy. Proteasom jest agregatem białek i kwasów nukleinowych występującym we wszystkich komórkach eukariotycznych i zlokalizowanym w cytoplazmie w okolicach jądra komórkowego [5]. Protasom jest strukturą cylindryczną, zbudowaną z czterech pierścieni białkowych tworzących dwie główne części: części korowej posiadającej aktywność katalityczną oraz części regulatorowej [6,7].

Proteasom rozkłada jedynie białka, które uległy „wyznakowaniu” w procesie ubikwitynacji. Proces ten polega na przyłączeniu do cząsteczki białka mającego ulec destrukcji, cząsteczki małego białka – ubikwityny, będącym swoistym znacznikiem molekularnym. Białka „wyznakowane” cząsteczką ubikwityny kierowane są bezposrednio do proteasomów. Taki mechanizm umożliwia wybiórczy rozkład białek, które nie są już potrzebne. W proteasomach degradowane są białka krótkożyjace, np. enzymy, zawierające na N-końcu określoną sekwencję aminokwasów, rozpoznawalną przez ubikwitynę lub białka, które zostały wadliwie zsyntetyzowane.

Kalpainy

Kalpainy są nielizosomowymi proteazami cysteinowymi występującymi w cytoplazmie komórek ssaków i niektórych innych organizmów. Aktywność proteolityczna kalpain jest zależna od poziomu jonów Ca2+. Znaczenie tej grupy proteaz nie jest do końca poznane. Wiadomo jednak, że wpływają one na ruchliwość komórki i przechodzenie przez cykl komórkowy, wzmacniają sygnały w neuronach, pomagają uregulować krzepnięcie krwi i średnicę naczyń krwionośnych, zaś zaburzenia aktywności kalpain prowadzą m.in. do dystrofii mięśni [8, 9] i choroby Alzheimera [10].
Kalpainy odgrywają też rolę w proteolizie komórkowej. Degradują one białka nieselektywnie. Obserwuje się raczej powinowactwo do trzeciorzędowej struktury białka niż jego sekwencji aminokwasowej (np. sekwencji sygnałowej na N-końcu) oraz do białek i peptydów zawierających aminokwasy hydrofobowe (leucyna, walina i izoleucyna) i aromatyczne (fenyloalanina i tyrozyna) [11].

Rys. 1 Potencjalne drogi rozkładu białek komórkowych.

Podsumowanie

Proteoliza białek przez komórki jest procesem warunkującym homeostazę wewnętrzną. Mimo, że proces ten znany jest od wieków, ciągle nastręcza nowych zagadnień związanych z metabolizmem komórki. Ciągły rozwój biologii molekularnej być może pozwoli poznać ten proces dokładniej.

Autor: Karolina Wójciuk

Literatura: