Metabolity wtórne zwierające azot

Do roślinnych metabolitów wtórnych, zawierających w cząsteczce atom azotu zaliczamy alkaloidy, betalainy, glikozydy cyjanogenne i glukozynolany (Śmiechowska i współaut., 2008), nazywane także glukozynolatami (Balcerek, 2007; Kopcewicz i Lewak, 2002). Alkaloidy obejmują dużą grupę związków, zbudowanych z heterocyklicznych pierścieni, które są syntetyzowane z ornityny (alkaloidy pirolidynowe, tropanowe i pirolizydynowe), lizyny (alkaloidy piperydynowe i chinolizydynowe), tyrozyny (alkaloidy izochinolinowe), tryptofanu (alkaloidy indolowe i chinolinowe), a także ze związku purynowego – ksantyny (alkaloidy purynowe; Kopcewicz i Lewak, 2002).

Jednym z celów terapii przeciwnowotworowej jest zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych. Można to osiągnąć także poprzez destabilizację mikrotubul, która polega na depolimeryzacji α- i β-tubulin wrzeciona podziałowego. Alkaloidy, takie jak winblastyna i winkrystyna, które są pozyskiwane między innymi z takich roślin, jak barwinek (Catharanthus roseus) wykazują właściwości wykorzystywane w terapii przeciwnowotworowej. Zasadnicze działanie tych związków polega na demontażu mikrotubul tworzących wrzeciono kariokinetyczne podczas mitozy, tym samym, winblastyna i winkrystyna powodują zatrzymanie podziału komórek w metafazie. Ponadto, alkaloidy wpływają na mikrotubule zaangażowane w chemotaksję i migrację organelli i pęcherzyków sekrecyjnych na terenie komórek (w szczególności neuronów), a także poza nie. Wpływają także na strukturalną integralność niektórych komórek (Teicher, 2008). Dlatego też, winblastyna i winkrystyna są stosowane w leczeniu białaczki, chłoniaków, nowotworu piersi, jąder, płuc oraz mięsaka Kaposi’ego (Shoeb, 2006).

Wśród niewielkiej grupy betalain, związków zawierających w swojej budowie azot oraz cukier, na uwagę zasługują betacyjanidyny, betaksantyny i betanina, które są izolowane z owoców Rivina humilis. Mechanizm działania tych betalain polega na hamowaniu rozwoju i proliferacji komórek, między innymi komórek nowotworowych czerniaka (B16-F10) oraz komórek białaczki (K562). Indukują one proces apoptozy, której głównymi przejawami  w tym przypadku jest uwalnianie cytochromu c z mitochondriów oraz aktywacja PARP, ograniczenie aktywności białek Bcl-2 oraz zmniejszenie potencjału błon komórkowych (Khan i współaut., 2012).

Kolejna grupa azotowych roślinnych metabolitów wtórnych to glikozydy cyjanogenne. Podobnie jak w przypadku alkaloidów, indukcja syntezy glikozydów cyjanogennych jest formą ochrony roślin przed roślinożercami. Ponadto, wiele związków, takich jak amygdalina, prunazyna czy linamaryna, wykazuje działanie przeciwnowotworowe (Siegień, 2007). Prowadzone są od lat badania właściwości przeciwnowotworowych amygdaliny (lek pod nazwą „laetrile” lub witamina B17), która występuje między innymi w pestkach brzoskwiń, moreli, a także migdałów. Pomimo dowiedzionego działania proapoptotycznego amygdaliny w komórkach prostaty linii DU145 i LNCaP (Chang i współaut., 2006), badania przeprowadzone na szeroką skalę nie potwierdzają dużej skuteczności działania tych związków, które jednak nadal są stosowane głównie jako alternatywna/wspomagająca terapia przeciwnowotworowa. Ponadto, metabolizm glikozydów cyjanogennych przebiega z wytworzeniem trującego cyjanku (HCN), którego akumulacja w organizmie może prowadzić do silnych zatruć, dlatego też dawki tych związków ustalane są indywidualnie dla każdego pacjenta (Milazzo i współaut., 2007; Siegień, 2007).

Kolejną grupę glikozydów stanowią glukozynolany, które występują w roślinach należących do rodziny krzyżowych (kapustowate; Brassicaceae Burnett., Cruciferae Juss.), takich jak kapusta, brokuły i kalafior. Wśród glukozynolanów występujących w roślinach krzyżowych są: synigryna, glukonapina, glukoiberyna czy glukorafinina (Szwejda-Grzybowska, 2011). Cząsteczka glukozynolanu składa się z trzech części: glukozy w formie grupy β-D-tioglukozowej, siarkowego ugrupowania oksymowego oraz łańcucha bocznego zbudowanego z reszty aminokwasowej (Śmiechowska i współaut., 2008; Szwejda-Grzybowska, 2011). Zarówno same glukozynolany, jak i produkty ich metabolizmu, izotiocyjaniany (np. sulforafan) i indole (np. indolo-3-karbinol; Zalega i Szostak-Węgierek, 2013), wykazują głównie właściwości chemoprewencyjne (Śmiechowska i współaut., 2008). Działanie glukozynolanów w terapii przeciwnowotworowej polega na aktywacji enzymów detoksykacji ksenobiotyków, które mogą być potencjalnymi czynnikami rakotwórczymi (Śmiechowska i współaut., 2008). Aktywują one między innymi transferazę glutationową (Kusznierewicz i współaut., 2007, Traka i Mithen, 2009), co zaobserwowano w komórkach raka okrężnicy (HT-29) oraz raka wątroby (HepG2; Szwejda-Grzybowska, 2011). Poprzez obniżenie aktywności białek cyklu komórkowego, takich jak cyklina B1 czy kinaz Cdc25C, prowadzą do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M (Hayes i współaut., 2008). Ponadto, glukozynolany i izotiocyjaniany aktywują apoptozę w szlaku wewnętrznym (mitochondrialnym; Fig. 1), który jest związany z uwalnianiem cytochromu c z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów, regulacją aktywności białek Bcl-2, szlaku kinaz MAPK oraz aktywacją kaspazy 3. W przypadku komórek nowotworowych okrężnicy (HT-29) apoptoza przebiega z udziałem trzech kinaz: JNK, ERK i p38 (Traka
i Mithen, 2009).